清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

     清洁验证要达到的目的是：确认清洁方法和程序能够足以使污染物降低到“可接受”的水平。有人认为清洁验证只是要对产品的残留进行评估，这不全面，清洁验证必须对所有污染物的残留进行评估。

     设备清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等‘如果设备清洁不足以保证残留量降到安全水平，那在更换品种时就会造成严重的交叉污染。因此制定切实可行的清洁操作规程，并对清洁进行验证是保证产品质量、防止交叉污染的有效措施。设备清洁应在清场后时进行，否则，清洁的设备必然会受到粉尘或其他异物再次的污染。

      设备清洁验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除换品种造成的交叉污染，有效地保证药品质量。设备清洁验证内容如下。

     (1)清洁设计的审查  审查清洁设计的主要内容包括：清洁房间的大小、位置、结构和设施，清洁设备(工具)的设计和选型，清洁剂的选择，清洁方法和操作规程草案，清洁标准的制定。

     (2)验证指标  化学指标：国际上通用的残留限度为任何产品不能受到前一品种带来超过其0．001的最低日剂量的污染。这是结合三个1／10的因素得出的：第一是一般药品在常用剂量的1／10时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洁工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是0．001。另外，食品法规一般要求有毒物质对其他物质的污染不超过10μg／g(10ppm)，而药品在某种程度上均是有毒的。因此，应结合上述两种标准，经过测算其化学指标定为＜100μg／25c㎡。

     微生物指标：菌落数≤50个／棉签(30万级治净区)。

    (3)取样方法

    ①洗液法。指取清洗过程最终洗出液作为检验样品的方法，适用于贮罐、管道、配液锅、包衣锅等表面不可及的设备的取样，这种内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。

    ②擦拭法。用清洁或含有合适的溶剂的纱布或棉签等擦拭所指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其具有代表性，取样部位必须选取清洗的关键点，即机械设备的边角，也是最易为固体残留物、液体沾污的地方。为了使清洗效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁度极为重要。

    (4)样品的检查

    ①物理检查。a.外观，无可见残留物痕迹。b.最后淋洗设备的回流水，以淋洗用水为空白，在波长210一360nm处测定吸收度应小于0．03。c.灭菌制剂生产设备清洗后，应取样检查不溶性微粒。

    ②化学检查。主要测定活性成分和清洁剂的残留量。由于残留量很小，要求检测仪器灵敏度高，可操作性强。常用的仪器有高效液相色谱仪和紫外分光光度计。

    活性成分残留限度计算

    a.清洗后，最难清洗部位每一取样棉签活性成分最大允许残留量Q1

    b.末次清洗液取样活性成分最大残留量Q2

    ③微生物检查。将取样后4个棉签放于无菌生理盐水20m1中，用超声波洗涤2min，取洗涤水进行生物限度检查。用琼脂培养基，倒入培养皿中。取棉签洗涤水0．1m1均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养，30一37℃培养48h，观察菌落数。将每个培养皿苗落总数相加，每个棉签菌落数＝〔菌落数总和×总体积)／4。

    ④验证实施  在产品生产结束后，按该设备清洁规程清洁后，按以上规定的取样部位和取样方法进行取样检查，重复三次。从检测数据分析，如果化学项目＜100μg／25c㎡，微生物指标：茵落数≤50个／棉签，则符合限度指标，可以按此规程进行设备清洁。

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